解析衰老之谜，寻觅抗老新方！12文聚焦研究前沿 | 热心肠日报
今天是第2349期日报。
Nature子刊：长期生活史对老年人肠道菌群的影响
Nature Aging[IF:N/A]
① 纳入26年间的304名65-98岁的意大利人；② 将历史宿主变量（包括用药、运动、饮食习惯、血液指标等）与当前宿主变量相结合，可解释33.4%的当前菌群差异；③ 历史宿主变量中对菌群影响较大的包括：β受体阻断剂使用、热量摄入、谷氨酰转移酶水平、血红蛋白水平、体育运动、谷物纤维摄入；④ 结合历史宿主变量与当前宿主变量，可较准确地预测肠型（AUC为0.78-0.83），其中对普氏菌属肠型及失调的拟杆菌属2类肠型的预测最准确。
Long-term life history predicts current gut microbiome in a population-based cohort study
10-14, doi: 10.1038/s43587-022-00286-w
【主编评语】Nature Aging上发表的一项队列研究结果，在300多名意大利老年人中，分析了长期生活史对当前菌群的影响，发现β受体阻断剂使用、体育运动、血红蛋白水平、谷氨酰转移酶水平等历史变量对当前菌群的影响较大。（@aluba）
Nature子刊：老年人皮肤菌群与虚弱及衰老有何关联？
Nature Aging[IF:N/A]
① 采集47名社区或护理机构老年人与年轻人的皮肤、口腔和肠道菌群，并记录饮食、药物和生活方式进行关联分析；② 皮肤菌群动态变化与年龄相关性较小，而与身体虚弱相关性较大；③ 皮肤微生物组中痤疮角质杆菌的丢失导致微生物组特征（多样性、稳定性、异质性和生物地理决定论）显著改变；④ 病原体定植和疾病风险易感性与微生物组特征改变有关；⑤ 皮肤是临床重要病原体的主要宿主，皮肤菌群与疾病菌株和抗菌素耐药基因的传播有关。
Associations of the skin, oral and gut microbiome with aging, frailty and infection risk reservoirs in older adults
10-12, doi: 10.1038/s43587-022-00287-9
【主编评语】虚弱是一种功能和生理储备下降的状态，随着状态的加重会导致老年人发病率和死亡率显著增加。先前研究发现人体微生物组可能和老年人虚弱有关，但相关证据仍有限。近日，美国杰克逊实验室研究人员在Nature Aging发表最新研究，通过比较年轻人与老年人口腔、皮肤、肠道等不同部位菌群，并与志愿者饮食、药物、生活方式等进行关联，发现皮肤菌群的变化与年龄相关性较小，而与身体虚弱相关性较大。此外，皮肤还是临床重要病原体的主要宿主，皮肤菌群与疾病菌株和抗菌素耐药基因的传播有关。总之，该研究为未来基于菌群改善老年人和体弱多病的成年人健康提供了新思路。（@九卿臣）
国内团队：靶向肠道菌群，缓解骨骼肌衰老（综述）
Ageing Research Reviews[IF:11.788]
① 随着全球人口加速老龄化，衰老相关肌少症的患病人数逐年增加。② 大量证据支持肠道功能菌群恢复和肌肉功能改善之间的因果关系，靶向肠道菌群是防治肌少症的潜在策略。③ 失调的肠道菌群可以损伤线粒体功能，降低肌肉蛋白合成，诱导慢性炎症和免疫紊乱，引发代谢失衡（SCFA等生成减少，IS、LPS等产生增多），促进肌少症发展。④ 新一代益生菌和粪菌移植（FMT）可以有效减少肌肉损失，促进开发菌群相关疗法应用于增龄相关肌少症的早期干预。
Gut microbiota as a promising therapeutic target for age-related sarcopenia
09-28, doi: 10.1016/j.arr.2022.101739
【主编评语】全球人口老龄化带来的健康问题日益突出，而肠道菌群与衰老的关系密不可分。目前关于调控肠道菌群（益生菌以及粪菌移植等）防治衰老及其相关肌少症的研究主要局限于动物实验，而针对其在人体中应用的安全性和有效性评估仍然很有限。上海交通大学医学院附属仁济医院老年科的胡耀敏团队，近期在Ageing Research Reviews发表综述，从肠道微生物的角度详细阐述了其在肌少症发生发展中的作用与机制，助力于开发菌群相关疗法应用于衰老相关肌少症的早期干预，促进老龄化社会广大人群的健康老龄化。（@mildbreeze）
虚弱老年人肠道菌群多样性降低，肠道通透性增加（综述）
Ageing Research Reviews[IF:11.788]
① 体弱老年人的菌群以厚壁菌门减少为特征，而Dialister、乳杆菌和瘤胃球菌为主要菌属，另一方面，健康对照组在属水平上显示出较高的真杆菌属（Eubacterium）；② 在肠通透性方面，与健康对照组相比，体弱老年人的血清zonulin、促炎细胞因子（TNF-α、HMGB-1、IL-6等）和氨基酸（天冬氨酸和磷酸乙醇胺）增加；③ 总之，体弱老年人肠道微生物多样性较低，SCFA产生菌的丰度较低，这可能导致肠道渗漏，促炎细胞因子上调，虚弱和肌肉减少症。
Differential gut microbiota and intestinal permeability between frail and healthy older adults: A systematic review
10-04, doi: 10.1016/j.arr.2022.101744
【主编评语】近期发表于Ageing Research Reviews的系统综述纳入10项病例对照研究和1项队列研究，评估了关于虚弱和健康老年人之间肠道微生物群组成及肠道通透性标记物差异的研究结果。（@注册营养师陈彬林）
江南大学：花色素苷及其肠道菌群代谢物的抗衰老作用及机制（综述）
Critical Reviews in Food Science and Nutrition[IF:11.208]
① 本文总结了在秀丽隐杆线虫、黑腹果蝇和小鼠模型中花色素苷及其肠道代谢物的抗衰老能力，这与其抗氧化抗炎活性密切相关，包括激活Nrf2-Keap1和抑制NF-κB信号通路；② 花色素苷及其肠道代谢物对心血管疾病、糖尿病、癌症、神经退行性疾病和非酒精性脂肪性肝病等年龄相关疾病显示出治疗潜力；③ 未来研究应侧重于花色素苷与肠道菌群间的互作，包括阐明复杂的代谢途径和发挥花色素苷在延缓衰老和治疗与年龄相关疾病方面的作用。
Anti-aging effects and mechanisms of anthocyanins and their intestinal microflora metabolites
09-21, doi: 10.1080/10408398.2022.2123444
【主编评语】衰老是一种自然而不可避免的生理过程，花色素苷是类黄酮的一个亚类（水果和蔬菜中含量较高），最近研究发现，花色素苷可延缓衰老并缓解与年龄相关的疾病。近日，江南大学崔树茂及团队在Critical Reviews in Food Science and Nutrition发表综述，论述了花色素苷和肠道代谢物作为功能性食品和药物，在延缓衰老和管理与年龄相关的疾病方面具有的应用前景，以及未来的研究方向。（@九卿臣）
Nature：消除表达PD-L1的衰老细胞，或是抗老新思路
Nature[IF:69.504]
① 部分衰老细胞表达免疫检查点蛋白PD-L1，其数量随年龄增长而积累；② E2F1介导的PD-L1转录以及细胞蛋白酶体活性的降低，促进了PD-L1在衰老细胞中的积累；③ 表达PD-L1使衰老细胞能够逃避T细胞监视；④ 与不表达PD-L1的衰老细胞相比，PD-L1+ 衰老细胞有更高的炎性转录组特征（IFN、TNF和炎症信号活化增加）；⑤ 短期的抗PD-1治疗能以依赖于活化的CD8+ T细胞的方式，减少衰老细胞总数和PD-L1+衰老细胞，改善小鼠的衰老相关功能障碍。
Blocking PD-L1–PD-1 improves senescence surveillance and ageing phenotypes
11-02, doi: 10.1038/s41586-022-05388-4
【主编评语】随着年龄增长，衰老细胞在体内不断积累，致使体内炎症水平升高，稳态失衡，使机体容易发生各种衰老相关疾病。然而，导致衰老细胞积累的分子基础，以及能否用其作为靶点来改善衰老进程，目前尚不明确。Nature近期发表的一项研究表明，免疫检查点蛋白PD-L1在部分衰老细胞中的表达，在衰老细胞积累和衰老相关炎症中具有重要作用。通过免疫检查点阻断治疗消除PD-L1+ 衰老细胞，为抗衰老疗法提供了一种新的干预策略。（@mildbreeze）
Nature子刊：如何利用细胞衰老过程治疗多种衰老相关疾病？（综述）
Nature Medicine[IF:87.241]
① 消除衰老细胞已成为预防、延缓或减轻多种疾病和与年龄相关的功能障碍的一种治疗策略；② 老年科学假说认为衰老倾向于导致多种疾病协同进展，可能是多种疾病、与年龄有关的功能障碍和复原力丧失等的根本原因；③ 基于临床前模型的良好结果，超过20项衰老疗法的临床试验处于已完成、正在进行或计划进行阶段；④ 由于衰老剂在人体中的副作用还不完全清楚，且为了最大限度提高效益-风险比，第一批临床试验在患有严重健康疾病的患者中进行。
Cellular senescence and senolytics: the path to the clinic
08-11, doi: 10.1038/s41591-022-01923-y
【主编评语】老化过程似乎是许多失调和疾病的根本原因。目前在临床前模型中，针对持久性衰老细胞和造成组织损伤的干预已被证明可以延迟、预防或减轻多种疾病。与此同时，选择性清除衰老细胞的小分子抗衰老药物的发现为预防或治疗与年龄有关多种疾病带来了新的希望。近期在Nature Medicine杂志发表的综述概述了衰老细胞作为整个生命周期疾病治疗靶点的基本原理，并讨论了最有希望的策略，包括最近和正在进行的临床试验——将小分子抗衰老药物和其他靶向衰老的干预手段转化为临床应用。（@MD）
林圣彩+邓贤明等Nature子刊：降糖又延寿，“辟谷精”是怎么做到的？
Nature Metabolism[IF:19.865]
① 发现一种新的醛缩酶抑制剂（Aldometanib，辟谷精），通过阻止醛缩酶与果糖-1,6-二磷酸结合产生伪饥饿信号来激活AMPK；② 辟谷精在雄性小鼠中可诱导独立于胰岛素途径的降血糖作用，不会引起低血糖，还能减轻肥胖小鼠脂肪肝和非酒精性脂肪肝；③ 服用辟谷精可延长秀丽隐杆线虫和小鼠寿命，无明显的副作用（如心肌肥大），还能够提高小鼠跑步距离和握力、增加肌肉细胞NAD+水平；④ 辟谷精能发挥降血糖、治疗脂肪肝、延长寿命、减缓衰老等作用。
The aldolase inhibitor aldometanib mimics glucose starvation to activate lysosomal AMPK
10-10, doi: 10.1038/s42255-022-00640-7
【主编评语】5’-单磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）是代谢稳态的关键调控者，在营养和能量短缺时会被激活，通过抑制能量消耗、提高葡萄糖和脂质代谢来恢复能量平衡。先前，普遍认为AMPK激活依赖于细胞内AMP浓度变化。2019年，厦门大学林圣彩院士等团队发现一种独立于经典AMP途径的糖酵解通路醛缩酶的非催化功能的AMPK激活机制（俗称“林通路”）。近日，厦门大学林圣彩院士、邓贤明及团队在Nature Metabolism发表最新研究，发现一种新型AMPK激活剂—Aldometanib（意译“辟谷精”），通过阻断醛缩酶与果糖-1,6-二磷酸的结合，模拟饥饿和热量限制效果，可特异性激活溶酶体AMPK。利用动物实验，发现“辟谷精”不仅能够促进代谢健康、减轻肥胖和脂肪肝、还能延长寿命、延缓衰老。总之，“辟谷精”通过靶向“林通路”中葡萄糖感受器醛缩酶，避免了经典途径激活AMPK带来的副作用，从而维持生物体的健康长寿，值得关注。（@九卿臣）
Science：解析长寿的遗传学因素
Science[IF:63.714]
① 对3276只UM-HET3小鼠长寿基因调控因子筛查，12号染色体上发现一个与性别无关的数量性状位点，其中一些仅在老年鼠中检测到；② 将年龄和性别遗传效应（如雌鼠肝脏中干扰素基因高表达，老年鼠免疫基因高表达）与模型生物、人类数据结合，创建一个优先长寿和体重基因的资源集；③ 线虫寿命实验验证了Hipk1、Ddost、Hspg2和Fgd6等为保守的长寿基因；④ 利用UK Biobank数据，发现人类童年期长得更快的人寿命更短，可能与成年后较高BMI指数有关。
Sex- and age-dependent genetics of longevity in a heterogeneous mouse population
09-30, doi: 10.1126/science.abo3191
【主编评语】衰老是一种受环境和遗传因素影响的分子、细胞和机体内稳态随时间依赖性下降的过程。近年来，尽管在确定衰老途径和延长寿命的药物方面取得了进展，但研究人员对遗传、性别和环境在衰老和寿命决定中的相互作用仍缺乏足够的理解。近日，瑞士洛桑大学、美国田纳西大学研究人员在Science发表最新研究，通过观察3276只基因多样化的小鼠，发现了影响小鼠寿命的几个染色体区域。此外，有些基因效应在雄性和雌性间不同，其中部分基因效应仅在老年鼠中可检测到。进一步通过UK Biobank数据，发现在人类童年期长得更快的人寿命更短，这可能是因为他们成年后的体重指数（BMI）更高。这些发现支持了早期生长速度影响寿命的观点。总之，该研究表明基因对寿命的影响取决于性别和年龄，值得关注。（@九卿臣）
国内团队Nature子刊：肠道DAF-2基因的缺失，使线虫寿命翻倍
Nature Communications[IF:17.694]
① DAF-2/胰岛素/IGF-1受体及转录因子DAF-16/FoxO在胚胎及成年线虫的多个部位广泛表达；② 利用基因编辑和靶向蛋白降解系统，发现DAF-2和DAF-16在体细胞和生殖组织中普遍表达，肠道DAF-2可控制DAF-16定位和活性，从DAF-2到DAF-16跨组织信号传导有助于调节寿命；③ 肠道DAF-2的降解可使线虫寿命增加近一倍（而对发育和繁殖几乎没有影响），还可引起RNA和蛋白质代谢的下调；④ 肠道DAF-2的降解可引起皮下及其他组织中DAF-16的激活，有助于长寿。
Intestine-specific removal of DAF-2 nearly doubles lifespan in Caenorhabditis elegans with little fitness cost
10-25, doi: 10.1038/s41467-022-33850-4
【主编评语】发现古老的遗传途径控制着动物的寿命是过去30年生物学的突破性研究之一，第一个确定并得到广泛验证的是胰岛素/胰岛素样生长因子1（IGF-1）信号（IIS）通路。多项动物研究表明，IIS通路是开发抗衰老疗法有希望的目标。但目前仍不清楚胰岛素/IGF-1受体基因在哪里表达，以及它在哪里调节衰老。近日，北京生命科学研究所董梦秋及团队在Nature Communications发表最新研究，发现daf-2及其下游转录因子daf-16在体细胞和生殖组织中普遍表达，使用组织特异性靶向蛋白质降解系统，确定肠道中的细胞内DAF-2到DAF-16信号传导在寿命调节中起主要作用，而在皮下组织、神经元和生殖系中的作用次要。进一步探究发现肠道DAF-2的降解可使线虫寿命增加近一倍，新陈代谢的改变，特别是蛋白质和RNA合成下调，通过减少胰岛素/IGF-1信号传导来介导长寿。总之，该研究为未来靶向相关基因延长寿命提供了新依据。（@九卿臣）
健康生活方式有助于健康衰老
BMC Medicine[IF:11.15]
① 纳入6054名参与者，平均49.9岁，48.8%为男性，综合饮食、运动、吸烟、喝酒及BMI计算生活方式评分；② 生活方式评分每增加1分，与精神健康及幸福的不良结局（包括心理困扰、低活力、低生活满意度、自我感知身体状况非常差、抑郁症、广泛性焦虑障碍、自杀意念）风险降低38%相关；③ 生活方式评分每增加1分，与端粒长度增加1.74%、线粒体DNA含量增加4.07%相关；④ 心里困扰及自杀意念分别与线粒体DNA含量降低4.62%及7.83%相关。
A healthy lifestyle is positively associated with mental health and well-being and core markers in ageing
09-29, doi: 10.1186/s12916-022-02524-9
【主编评语】BMC Medicine上发表的一项横断面队列研究结果，对6000多名中年参与者的生活方式进行评分，更健康的生活方式与精神健康及幸福的不良结局风险降低相关，并与更长的端粒及更高的线粒体DNA含量相关。（@aluba）
重磅综述：国内多团队联合撰写“衰老全景图”
Science China Life Sciences[IF:10.372]
① 从衰老机制、器官衰老特征和衰老干预总结了衰老领域经典理论及近年来取得的重要进展；② 第一部分从干细胞、衰老相关分泌表型、线粒体、端粒等方面阐述在细胞衰老及其缓解分子机制方面的进展，绘制了细胞衰老机制全景图；③ 第二部分总结了血管、脑、心脏、骨骼、消化系统、免疫系统等组织衰老细胞分子特征，探讨了其病因和干预措施；④ 第三部分概括了基因疗法、小分子药物等干预手段研究进展，介绍了有助于衰老干预和研究的应用及新技术；
The landscape of aging
09-02, doi: 10.1007/s11427-022-2161-3
【主编评语】人类的衰老是一个极其复杂的过程，其特征是时间依赖性的功能下降，导致生活质量下降。随着人口老龄化的加剧和衰老相关疾病的高发，“健康老龄化”的迫切需求引发了社会各界对生命科学、社会科学中一系列重要问题的密切关注。近日，国内20个团队的53位科研人员联合撰写的衰老全景综述，发表在SCIENCE CHINA Life Sciences。该综述参考了上千篇衰老相关领域研究文献，以超5万字、20张插图和5张表格的篇幅，从衰老的机制、器官衰老特征和衰老干预三个方面系统总结了衰老领域的经典理论、以及近年来衰老研究取得的重要进展。最后作者们呼吁未来需要借助现代生物学的新模型系统、新兴工具和技术继续深入挖掘衰老机制和干预靶标，从而有助于推动人类卫生健康共同体的构建和人类健康老龄化的实现。总之，该综述是目前国际上最为详尽的衰老研究综述之一，非常值得精度和参考。（@九卿臣）
感谢本期日报的创作者：Zzz，DMG-Quasimodo，李倩倩，注册营养师陈彬林，xinyan，XC YIN，阿童木，九卿臣，XLyasby，aluba
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